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Alterações no processo de reparo fisiológico

Changes in physiological repair process

Cesar Isaac1; Pedro Ribeiro Soares de Ladeira2; Francinni Mambrini Pires do Rêgo2; Johnny Conduta Borda Aldunate2; Rafael Mamoru Carneiro Tutihashi1; Marcus Castro Ferreira3

RESUMO

A resposta humana à soluçao de continuidade da pele é o reparo da ferida, que objetiva restaurar rapidamente essa barreira. Nem sempre este processo acontece de maneira fisiológica, podendo ocorrer aumento da fibrose cicatricial, gerando problemas funcionais e estéticos para o paciente. Este é o caso das cicatrizes exuberantes: cicatrizes hipertróficas e queloides. A cicatriz hipertrófica decorre da resposta ao aumento de tensao, demora na reepitelizaçao e/ou infecçao da ferida, sendo caracterizada por limitar-se às bordas da lesao e pelo aspecto eritematoso, áspero e rígido. Trata-se basicamente de uma fase maturacional prolongada, tendendo a involuir na maioria das vezes. Queloides, por sua vez, sao situaçoes patológicas que podem surgir na ausência de estímulo danoso, sendo relacionados a áreas com maiores quantidades de glândulas sebáceas e à produçao de melanina. Possuem aspecto nodular e expansao para além das bordas da lesao original, nao involuindo com o tempo. Durante o reparo da ferida pode também ocorrer maior degradaçao de colágeno que síntese, resultando na formaçao de ulceraçoes ou feridas cutâneas que, dependendo do tempo de existência, sao consideradas crônicas e de difícil resoluçao.

Palavras-chave: Cicatrização. Quelóide. Cicatriz hipertrófica.

ABSTRACT

Human response to the disruption of the skin continuity is the wound repair, which aims the rapid restoration of this barrier. Not always this process happens physiologically, and sometimes it can lead to an increase of the scar fibrosis, causing functional and aesthetic problems to the patient. These facts can occur in hypertrophic scars and in keloids. Hypertrophic scarring is a response to increased tension, delayed reepithelialization and/or wound infection, characterized by being confined to the edges of the lesion and the erythematous, rough and stiff appearance. It is basically a result of a prolonged maturation phase, and tends to regress in most cases. Keloids, in turn, are pathological situations that may arise in the absence of injury and are related to areas with greater amounts of sebaceous glands and to production of melanin. They have nodular aspect and spread beyond the edges of the original injury, not regressing over the time. During wound repair an increased degradation of collagen synthesis may also happen resulting in the formation of ulcers that depending on the duration they are considered chronic and difficult to resolve.

Keywords: Wound healing. Keloids. Cicatrix, Hypertrophic.

Todos os tecidos do corpo humano estao sujeitos a estímulos danosos e, portanto, necessitam de um sistema de reparo tissular para restaurar suas funçoes; assim, apesar das diferenças entre os componentes do corpo humano, a maioria segue um processo fisiológico de cicatrizaçao, com formaçao de arcabouço colágeno povoado por fibroblastos, o qual, na pele, após reepitelizaçao é denominado cicatriz1. Contudo, podem ocorrer alteraçoes no reparo cutâneo fisiológico que levem à fibrose excessiva, como na cicatriz hipertrófica e queloide2.

Cicatrizes hipertróficas (Figura 1) sao condiçoes sem prevalência de gênero ou etnia, sendo mais frequentes na puberdade3. Sao caracterizadas por crescimento acima da superfície da pele e dentro das bordas da ferida, apresentando aspecto eritematoso, áspero e rígido4-6.


Figura 1 - Exemplo de cicatriz hipertrófica pós-queimadura em membro superior.



Pacientes com esse quadro costumam apresentar queixas de dor e prurido locais, apresentando histórico de lesao em áreas de alta tensao cutânea, com frequência localizada na face extensora de articulaçoes ou cruzando perpendicularmente as linhas de força da pele; infecçao e/ou atraso na reepitelizaçao da ferida7,8, a qual pode levar até 4 semanas para apresentar cicatrizaçao hipertrófica3.

Ao microscópio de luz, o tecido cicatricial hipertrófico apresenta tipicamente: derme papilar cicatricial; nódulos dérmicos com alta densidade de colágeno e células, principalmente miofibroblastos, tipo celular ausente em cicatrizes fisiológicas maduras; vasos sanguíneos proeminentes verticalmente orientados e fibras colágenas paralelas à superfície da pele, posicionadas ao longo das linhas de tensao cutânea4,9.

Para chegar a esta resposta tecidual, a pele passa por desvios no reparo tissular, os quais podem ser observados tanto nas características macroscópicas quanto celulares e moleculares. Apesar de cicatrizes hipertróficas apresentarem processo de maturaçao semelhante às cicatrizes fisiológicas: evoluçao (aumento em espessura, rigidez e vascularizaçao), estabilizaçao e involuçao (diminuiçao de altura, rigidez e rubor), esse processo segue um curso mais prolongado, o que leva a efeitos adversos estéticos e funcionais8,10.

As explicaçoes moleculares e celulares da cicatrizaçao hipertrófica decorrem de diversas alteraçoes no reparo tissular fisiológico; sobretudo no aumento do número de componentes matriciais dérmicos e células, principalmente fibroblastos, responsáveis pela produçao de matriz6.

Inicialmente, com o dano à epiderme, células de Langerhans (CL) atraem linfócitos T, das linhagens CD4+ T auxiliar-1 (Th1) e CD4+ T auxiliar-2 (Th2), as quais, respectivamente, aumentam produçao de colágeno e a diminuem, sendo que ambas ativam queratinócitos para que estes se tornem migrantes e secretores de substâncias biologicamente ativas. O Th1, juntamente com CLs, secreta IL-4 (interleucina-4), a qual aumenta a fibrose pela estimulaçao da produçao de colágeno e proliferaçao de fibroblastos, enquanto Th2 sintetiza IFN-γ (interferon-γ), inibidor da produçao de IL-4 por células Th2. Além disso, os linfócitos também apresentam migraçao em resposta a um gradiente de IL-15 (interleucina-15)6,8, produzida principalmente por macrófagos11. Assim, aumento e diminuiçao, respectivamente, dos níveis de IL-4 e IFN-γ em cicatrizes hipertróficas poderiam explicar a alta concentraçao de colágeno e maior densidade de fibroblastos, quando comparadas a cicatrizes fisiológicas maduras. A ausência de epiderme também induz maior produçao de colágeno, dado que queratinócitos inibem fibrose, parcialmente pela produçao de IL-1 (interleucina-1), a qual estimula síntese de MMPs (metaloproteinases), enzimas de degradaçao da matriz, e de IFN-γ e TNF-α (fator de necrose tumoral-α), sendo que estes dois últimos estimulam a produçao de colagenase (MMP1/metaloproteinase-1). Este fato condiz com a maior probabilidade de ocorrer cicatriz hipertrófica se a reepitelizaçao demorar mais de 3 meses6,8.

Compondo a resposta inflamatória, há ativaçao de mastócitos, tanto por IgE (imunoglobulina E) quanto por outras proteínas do leito cruento. Em resposta, eles exocitam histamina (mediador pró-fibrótico), proteoglicanos e citocinas, como IL-4 e TGF-β (fator de crescimento transformante-β). O TGF-β é indutor de proliferaçao de fibroblastos e sua diferenciaçao em miofibroblasto, síntese de TIMPs (inibidores tissulares de metaloproteinases), além de agir como inibidor da síntese de colagenase e da reepitelizaçao. Também é sugerido que haja ativaçao de fibroblastos mediada por mastócitos. Em cicatrizes hipertróficas, o número de mastócitos está aumentado em relaçao ao tecido cicatricial fisiológico, além de haver maior liberaçao de histamina por essas células quando estimuladas com substância P, o que teria como efeito final maior estimulaçao da produçao de colágeno por fibroblastos8.

Os fibroblastos de tecido cicatricial hipertrófico apresentam outras alteraçoes, como aumento da expressao de fibronectina, molécula responsável pela migraçao celular no leito cruento, o que explicaria o aumento da densidade de fibroblastos sem aumento na proliferaçao7. Além disso, os níveis de decorina em cicatrizes hipertróficas encontram-se diminuídos, sendo que fisiologicamente ela substitui o ácido hialurônico e inibe a proliferaçao celular, a produçao de TGF-β e colágeno I, podendo contribuir para o quadro cicatricial. Participando dessa alteraçao cicatricial está o aumento na expressao de colágenos I e III em relaçao às cicatrizes fisiológicas e reduzida apoptose de miofibroblastos, que tipicamente persistem no tecido após reepitelizaçao6,8.

Outra cicatrizaçao exuberante é o queloide (Figura 2), que possui muita semelhança com a cicatriz hipertrófica, sendo considerado uma alteraçao patológica do reparo tissular.


Figura 2 - Exemplo de cicatriz queloidiana localizada em lobo inferior orelha direita.



O queloide nao apresenta prevalência de gênero, porém atinge diferencialmente as etnias, sendo relativamente comum em africanos, espanhóis e asiáticos, com incidência de 4,5 a 16% nessas populaçoes8. Queloides também sao associados a componentes genéticos, dada sua maior incidência em famílias com casos relatados, e produçao de melanina, já que albinos nao apresentam a doença7 e indivíduos de pele escura apresentam incidência quinze vezes maior que os de pele clara3. Essa condiçao é rara na menopausa, mas frequente na gravidez e puberdade, sendo caracterizada pelo crescimento acima da superfície cutânea, além das bordas da lesao e pelo aspecto nodular3-5.

Pessoas afetadas por essa patologia costumam apresentar dor e prurido locais. As áreas de maior incidência desta doença sao: tórax anterior, lóbulo da orelha, braço, terço médio da face, ombro e área púbica. A distribuiçao anatômica da patologia condiz com o fato de ela estar relacionada com glândulas sebáceas, as quais estao presentes em maior quantidade nas regioes mencionadas e, em menor quantidade, nas palmas das maos e plantas dos pés, onde queloides sao raros7. Podem ser originados por: tatuagens, vacinaçoes, mordidas de insetos, piercings, acne, foliculite, catapora, infecçoes, laceraçoes, queimaduras, procedimentos cirúrgicos e qualquer outro processo que gere inflamaçao cutânea6,12. Esse distúrbio de cicatrizaçao pode surgir de 3 meses2 a 24 anos após o estímulo danoso9.

No exame ao microscópio de luz, essa patologia apresenta uma margem de avanço semelhante a uma língua; feixes largos e grossos de colágeno juntamente com numerosas fibrilas de pequena espessura, os quais estao aleatoriamente organizados; centro pobre em células, ao contrário da periferia; e, muitas vezes, derme papilar íntegra, já que lesoes intradérmicas podem levar a esse quadro9.

Diferentes da cicatrizaçao hipertrófica, queloides nao seguem as três fases do processo de maturaçao, apresentando ausência de involuçao, o que leva a danos estéticos e funcionais10. Há diversas explicaçoes moleculares e celulares para justificar a patologia, porém é consenso o fato de resultar de aumento do número de células, principalmente fibroblastos, e da quantidade de elementos da matriz dérmica6.

Uma provável hipótese fisiopatológica dos queloides é a existência de reaçao imunológica contra secreçao sebácea nos afetados pelo distúrbio, a qual seria desencadeada principalmente na ocorrência de lesoes. Deste modo, linfócitos T seriam atraídos ao local com secreçao sebácea, levando a formaçao aumentada de colágeno e maior proliferaçao de fibroblastos pelos mesmos mecanismos da fase inflamatória da cicatrizaçao hipertrófica. Assim, conforme houvesse crescimento do queloide, aconteceria o rompimento de mais unidades pilosebáceas, propagando o processo e explicando a falta de involuçao desta condiçao. Indícios dessa suposiçao sao reaçoes cutâneas positivas ao antígeno sebáceo intradérmico e resposta imunológica a pele autóloga em pacientes com queloides12.

Fato já comprovado é o aumento do colágeno total e da razao colágeno I por colágeno III em queloides quando comparados com cicatrizes fisiológicas, o que condiz com a presença de numerosos feixes largos e grossos de colágeno, verificada na histologia das cicatrizes. Algumas das razoes para esta alteraçao da matriz sao as características típicas dos fibroblastos desta patologia: produçao autônoma de colágeno, respostas aberrantes a citocinas, proliferaçao celular aumentada, superexpressao de proteoglicanos e fibronectina, maior atividade metabólica e resistência a apoptose. Fibroblastos de queloides apresentam sensitividade aumentada e retroalimentaçao negativa disfuncional com relaçao ao TGF-β, além de 4 a 5 vezes mais receptores para PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas), levando, ambas as alteraçoes, a maior deposiçao de colágeno e proliferaçao de fibroblastos. Contribuindo para o distúrbio, há mudanças na interaçao queratinócito-fibroblasto, como se comprovou em coculturas de queratinócitos de queloides com fibroblastos de pele íntegra, o que induziu um fenótipo característico ao da doença nesta última célula. Já com relaçao à produçao aberrante de proteoglicanos, há níveis alterados de decorina e biglicano, ambas moléculas envolvidas na arquitetura do colágeno, o que pode explicar a orientaçao randômica desta substância3,6,12.

Se nas cicatrizes hipertróficas e queloides existem maior síntese e maior deposiçao de colágenos que sua absorçao na matriz extracelular, o contrário (maior absorçao que síntese) também pode ocorrer. Assim, ao invés de cicatrizes exuberantes teremos a formaçao de ulceraçoes ou feridas cutâneas.

Feridas sao definidas como perda da soluçao de continuidade do tegumento, representadas nao apenas pela ruptura da pele e do tecido celular subcutâneo como também, em alguns casos, músculos, tendoes e ossos. Traumatismos, queimaduras, úlceras de pressao, úlceras por estase venosa, feridas nos pés diabéticos e feridas por radioterapia sao exemplos algumas das etiologias encontradas na prática clínica13.

Dependendo do tempo de existência, as feridas podem ser classificadas em agudas (cicatrizaçao em até três semanas) ou crônicas, quando nao demonstram tendência à cicatrizaçao após três meses ou cura completa em um ano13.

Diferentemente da cicatrizaçao fisiológica no qual o processo inflamatório é limitado, nas feridas crônicas esse processo é constante e conta com presença prolongada de macrófagos, linfócitos T e neutrófilos como células predominantes14,15.

Nas feridas crônicas (Figura 3), há aumento de quantidade e açao de enzimas proteolíticas como metaloproteases (MMP) e serina-proteases que dificultam o processo de cicatrizaçao fisiológica, degradando fatores de crescimento e proteínas de adesao presentes na matriz extracelular. Entre as MMP, as MMP2 e a MMP9 sao predominantemente encontradas no infiltrado inflamatório das úlceras crônicas15.


Figura 3 - Exemplo de úlcera crônica em membro inferior.



Além do processo inflamatório constante, nas úlceras crônicas existem fibroblastos senescentes, cuja capacidade de migraçao e resposta a fatores de crescimento estao debilitadas15. Esses fibroblastos senescenes promoveriam a formaçao de uma matriz extracelular deteriorada, que contribuiria para a nao cicatrizaçao da úlcera15.

Por fim, a presença de bactérias patogênicas provocando infecçao nos tecidos da úlcera crônica também é considerada como um fator prepoderante para a nao cicatrizaçao adequada da lesao. Quando tais bactérias estao apenas colonizando a lesao (<105 ufc/g), a literatura médica indica que nao há interferência no processo de cicatrizaçao15. Além de infecçao local, os portadores de úlceras crônicas estao predispostos ao surgimento de quadros sistêmicos (celulite, abscessos, osteomielites) ou à malignizaçao dessas lesoes.

Existem diferenças entre lesoes crônicas e agudas, contudo estas nao estao limitadas à lesao. A presença de uma úlcera crônica acarreta prejuízo psicológico e social tanto ao paciente quanto a seus familiares. Há que se considerar também as limitaçoes funcionais e dores provocadas pelas ulceraçoes crônicas de membros inferiores. Em casos extremos, essas complicaçoes podem conduzir à amputaçao do membro acometido, corroborando com o fato das úlceras de membros inferiores serem a causa mais comum de amputaçao nao traumática de membros14.


REFERENCIAS

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1. Médico membro do Laboratório de Pesquisas em Cultura Celular e Feridas (LIM 04) da Divisao de Cirurgia Plástica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (HCFMUSP), Sao Paulo, SP, Brasil.
2. Acadêmico de Medicina, membro do Laboratório de Pesquisas em Cultura Celular e Feridas (LIM04) da Divisao de Cirurgia Plástica do HCFMUSP, Sao Paulo, SP, Brasil.
3. Professor Titular da Disciplina de Cirurgia Plástica da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo e Diretor Técnico de Divisao da Cirurgia Plástica do HCFMUSP, Sao Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:
Cesar Isaac
Laboratório de Investigaçao Médica (LIM 4) - Faculdade de Medicina USP
Av. Dr. Arnaldo, 455 - sala 1363
Sao Paulo, SP, Brasil - CEP: 01246-903
E-mail: cesaris@uol.com.br

Artigo recebido: 13/1/2011
Artigo aceito: 5/3/2011

Trabalho realizado no Laboratório de Pesquisas em Cultura Celular e Feridas (LIM 04) da Divisao de Cirurgia Plástica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (HCFMUSP), Sao Paulo, SP, Brasil.

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